瘦素與肥胖

瘦素與肥胖

< 前言 >　　什麼是瘦素（Leptin）呢？Leptin是由肥胖基因（ob gene）編碼的蛋白質，由脂肪組織合成和分泌，也可由胃上皮、胎盤細胞分泌，屬於維持生理平衡的一種能量激素，在新陳代謝、體重、骨及生殖功能上產生影響。正由於Leptin在促進人體脂肪燃燒分解方面起著關鍵的作用，故許多肥胖研究專家棄之不捨地對Leptin進行研究。 < Leptin作用機轉 >　　Leptin是怎麼起作用的呢？首先，我們要知道，負責我們飲食習慣的幾種激素有Lptinα-MSH、Cannaboids、ghrelin、anandamid & neuropeptide Y. 　　Leptin 可以抵消 anandamid 及 neuropeptide Y 的影響（這 2 種物質屬於食慾興奮激素）， 並引發下視丘產生具有活性的 α-MSH ，共同起協同作用，使食慾抑制（下視丘控制著人體的饑餓與代謝）； Leptin 可以增加交感神經的活性，啟動脂肪細胞之膜上的腎上腺素receptor增加能量消耗；另外，它還刺激腦下腺前葉釋放促性腺激素釋放因數（FSH 等）， 對 Insulin 的合成、分泌發揮負反饋調節作用； Leptin 還直接作用於肝與骨骼肌細胞，使脂肪酸氧化，從而減少脂肪堆積。 　　從上推測， Leptin 缺乏或者 Leptin receptor 缺陷則會導致肥胖。但是只是少數的案例下，當編碼 Leptin 的基因或者 Leptinreceptor 突變，這才就容易患上嚴重的肥胖症或糖尿病。 < 最新進展 >　　Leptin是在1994年由美國Rockfeller大學開發，1995年首次證實能被用於減肥，從此這一研究 一直被關注著。但是研究表明，Leptin幾乎無法用於被治療肥胖。原因有很多，首先，肥胖的患者很容易對Leptin產生耐受，導致治療失效；另外，Leptin的治療只是短期有效果，患者的肥胖很快就會反彈，種種原因導致大腦對激素發出的信號（停止進食）不再回應。這使得許多認為Leptin可以減肥的人希望破滅。 　　目前報導，肥胖的主要決定因素是基因，基因篩查結果表明，與肥胖有關的基因主要位於2、 10、11、20號染色體上，而肥胖患者比較典型的基因突變有POMC基因突變、Leptin基因突變、Leptin receptor基因突變、MC-4receptor基因突變等。 　　近幾年美國德州理工大學研究表明：肥胖婦女體內Leptin的絕對濃度要比瘦者低，但是在月 經週期中發生規律性變化的能力比瘦者差。因此，科學家認為有節律波動的血漿濃度可能對其通過血腦屏障並且保持器官的敏感性更加有利，相反，分泌節律的紊亂及緩衝的脈衝頻率則更容易引起Leptin抵抗，這樣就導致了肥胖。 　　2009年1月份美國哈佛大學與密歇根大學共同研究的一份成果，給許多夢想減肥的肥胖症患者重新帶來新的希望。該研究基於2個重要發現: 一是Leptin要想發揮減肥的功能必須要減小內質網的壓力，這是因為肥胖者體內內質網（ER）承受的壓力要比瘦者大，當壓力過大時，內質網的功能就會發生紊亂，這就會產生unfolded protein response，進而影響了Leptin信號的接收。因此，怎麼讓肥胖的患者降低內質網的壓力呢？這就是第2個發現了。研究者在小鼠身上試驗，給肥胖的小鼠餵食2種藥物，分別是4-phenyl butyri acid（4—苯丁酸）和TUDCA（牛磺去氧膽酸），再聯合Leptin，結果小鼠可以克服Leptin抵抗，使Leptin發揮減肥功效。 　　2009年6月份美國的《Cell Metabolism》月刊刊登了一份研究報告，該報導主要基於老鼠實 驗，研究者在養殖時，人為地使老鼠體內缺乏Leptin，或者使其無法對Leptin作出反應，結果這些老鼠嚴重肥胖，緊接著，研究者讓老鼠們吃下能夠啟動POMC神經元的藥片，通過啟動Leptin對POMC神經元作用，這樣就可以抑制老鼠的食慾。下視丘含有兩種可以產生相反作用的神經元，為抑制食慾的neuron POMC與促進食慾的neuron AgRP。 Leptin可以作用於這2種神經元從而實現能量平衡。也許將來在人類身上，我們只需要發明作用於神經元的藥物，就可以達到減肥的效果。 　　目前減肥藥的開發，主流是作用於肥胖發病不同環節的靶點藥，還有就是肥胖基因治療。相 關藥物分類包括Leptin及Leptin receptor激動劑、NPY拮抗劑、MC receptor激動劑、UCPs激動劑、β3—AR激動劑、GLP—1 receptor激動劑等。雖然許多肥胖的患者血中Leptin的濃度會增高，但是一部分患者仍然可以通過瘦體素治療，但是由於其半衰期短，血液中的有效濃度維持時間短，並且難以通過血腦屏障，所以從前無明顯治療優勢。但是目前關於Leptin分子生物學各方面的研究，通過克服Leptin抵抗、作用於抑制食慾的神經元等的嘗試，Leptin用於治療肥胖症還是充滿希望的。   　　Leptin是由脂肪細胞分泌的一種類激素，是人體第一種被發現的脂肪細胞因子；Leptin也被認為是一種飽食信號，可以通過刺激飽食中樞而降低攝食。Leptin receptor廣泛分佈於體內，參與生物穩態的調節以及參與糖尿病、肥胖等疾病的發病過程。